2型糖尿病是以胰島素抵抗和/或胰島素分泌不足為主要特征的代謝性疾病。越來越多的證據(jù)表明2型糖尿病與認(rèn)知功能障礙，比如記憶力減退、思維混亂、意識(shí)障礙等之間存在著緊密聯(lián)系。

海馬與認(rèn)知功能密切相關(guān)。海馬是重要的學(xué)習(xí)、記憶、定向神經(jīng)中樞。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)在高血糖狀態(tài)下，活性氧和自由基的產(chǎn)生增加，進(jìn)而對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生葡萄糖毒性。在糖尿病大鼠中，海馬區(qū)受損的原因可能是由于細(xì)胞內(nèi)線粒體葡萄糖無氧酵解產(chǎn)生的自由基損傷有關(guān)

最近，馬里蘭大學(xué)神經(jīng)內(nèi)科Krish 研究團(tuán)隊(duì)在鏈脲霉素(STZ)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中發(fā)現(xiàn)：腦海馬組織NAD+（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)水平下降。同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)腦神經(jīng)遞質(zhì)生化代謝發(fā)生了改變。負(fù)責(zé)發(fā)放興奮沖動(dòng)的神經(jīng)遞質(zhì)減少，而抑制性的神經(jīng)遞質(zhì)減少增加。此外，他們還發(fā)現(xiàn)海馬C1區(qū)腦組織結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化。主要表現(xiàn)為海馬體積萎縮和神經(jīng)細(xì)胞數(shù)量減少，糖尿病大鼠存在海馬相關(guān)性的記憶缺陷。

他們給與這些記憶缺陷的糖尿病大鼠腹腔內(nèi)注射NMN（100mg/kg/日）。三個(gè)月后，他們發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充NMN可減輕糖尿病所致的海馬NAD+水平下降、改善海馬生化代謝異常的神經(jīng)遞質(zhì)、減輕糖尿病所致的海馬區(qū)的結(jié)構(gòu)改變，防止海馬C1區(qū)體積和細(xì)胞數(shù)量減少。

NAD+是參與細(xì)胞內(nèi)能量加工廠-線粒體氧化磷酸化過程的重要輔助因子。近期有大量的研究發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)退行性疾病、急性腦損傷、肥胖癥或糖尿病患者中，NAD+水平隨年齡下降(2)。NAD+的缺失會(huì)導(dǎo)致線粒體和細(xì)胞功能受損。通過補(bǔ)充的煙酰胺單核苷酸(NMN)和煙酰胺核苷(NR)，提高細(xì)胞NAD+水平進(jìn)行治療干預(yù)，在衰老、肥胖和代謝綜合征領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注(3)。但是，NMN對(duì)糖尿病引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性變的直接影響此前尚未見報(bào)道。

補(bǔ)充NMN可以預(yù)防糖尿病引起的海馬損傷，其潛在的作用機(jī)制一方面在于NMN增加線粒體的儲(chǔ)備，改善了海馬細(xì)胞的能量代謝，使海馬細(xì)胞保持青春活力。另一方面NMN通過使NAD+依賴的調(diào)控抗衰老蛋白-SIRT1去乙酰化。SIRT1是一個(gè)與細(xì)胞分化、衰老和能量代謝密切相關(guān)的組蛋白去乙酰化酶。SIRT1是一種雙向調(diào)節(jié)蛋白，其活性是NAD+依賴的（4）。它的功能狀態(tài)受NAD+水平影響可能出現(xiàn)相反的現(xiàn)象。當(dāng)NAD+水平下降時(shí)，SIRT1乙?；?，細(xì)胞易出現(xiàn)衰老和凋亡。這可能是造成海馬區(qū)細(xì)胞數(shù)量減少，C1區(qū)萎縮的原因。補(bǔ)充NAD+,可使SIRT1去乙酰化，進(jìn)而保存SIRT1酶活性，從而更好的維持海馬細(xì)胞的代謝和穩(wěn)態(tài)，改善海馬的功能，減輕記憶障礙。

Sirt1乙?；?、去乙酰化在線粒體呼吸、NAD+、葡萄糖代謝中的作用

他們的結(jié)果表明，補(bǔ)充NMN增加了大腦NAD+的水平，防止SIRT1酶失活。進(jìn)而減少海馬蛋白的乙?；?、改善海馬神經(jīng)元的線粒體代謝功能、防止海馬神經(jīng)元的凋亡。目前的研究提供了新證據(jù)表明NMN可以預(yù)防糖尿病引起的記憶損害海馬神經(jīng)退行性變。這些有利的證據(jù)為糖尿病誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變、認(rèn)知功能減退提供治療干預(yù)的手段。

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